METTL3 inhibitör adayı moleküllerin geliştirilmesi için ara bileşik olabilecek fonksiyonel kinolin türevlerinin sentezi

Çin’in Wuhan kentinde ortaya çıkan ve 11 Mart 2020 tarihinde Dünya Sağlık Örgütü tarafından “Küresel Pandemi” olarak ilan edilen, SARS-CoV-2/2019-nCoV bilimsel adı ve COVID-19 kısa adı ile bilinen “Şiddetli Akut Solunum Sendromu” (SARS) hastalığı ciddi sağlık sorunu haline gelmiştir. Bununla birlikte hastalığın tedavisiyle ilgili çalışmalara başlanmıştır. Günümüzde bir hastalığın tedavisinde daha önceden farklı hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların kullanımı oldukça yaygındır. Bu durum ilacın yeniden konumlandırılması olarak ifade edilmektedir. Bu doğrultuda antimaleryal olarak etki ettiği bilinen ve etki mekanizması üzerinde araştırmalara devam edilen klorokin ve hidroksiklorokin molekülleri de hastalık üzerinde denenmiştir ve olumlu sonuçlar alınmıştır. Klorokin ve hidroksiklorokin molekülleri daha önceden de SARS virüsü üzerinde etkisi olduğu bilinen moleküllerdir. COVID-19 küresel bir pandemi olarak nitelendirildiğinden etken ilaç temininde sorunlar yaşanmıştır. Bu gibi dönemlerde etken ilacın sentezine yönelik alternatif metot çalışmaları ve mevcut metotlardaki eksikliklerin kapatılması önem kazanmaktadır. Bu tez çalışmasında da hidroksiklorokin molekülü için alternatif sentez metotları üzerine çalışmalar yapılmış fakat hedeflenen metotla sonuca ulaşılamamıştır. Kanser tedavisinde pek çok noktada da kinolin halkaları önemli yer kaplamaktadır. Bu amaç doğrultusunda çalışmamızın ikinci aşamasında kanser tedavisinde en etkili yöntemlerden biri olan immünoterapi tedavi yöntemine yönelik küçük moleküllerden üretilmiş yerel immünoterapi ajan sentezleri üzerine çalışmalar yapılmış ve hidroksiklorokin sentez çalışmaları sırasında elde edilen tecrübelerle yeni bir kinolin halkası tasarlanarak immün sistem hedefli antikor temelli metiltransferaz benzeri protein 3 (METTL3) için geliştirilen yeni bağlanma modüllerinden oluşan PROTAC molekülüne ait iskelet yapı sentezlenmiştir.

The “Severe Acute Respiratory Syndrome” (SARS) disease, known by the scientific name SARS-CoV2/2019-nCoV and the short name COVID-19, emerged in Wuhan, China and was declared a “Global Pandemic” by the World Health Organization on March 11, 2020, has become a serious health problem. However, studies on the treatment of the disease have started. Today, it is quite common to use drugs that were previously used in the treatment of different diseases in the treatment of a disease. This is referred to as drug repositioning. In this direction, chloroquine and hydroxychloroquine molecules, which are known to act as antimalarials and whose mechanism of action is still being researched, have been tested on the disease and positive results have been obtained. Chloroquine and hydroxychloroquine molecules are molecules that were previously known to have an effect on the SARS virus. Since COVID-19 has been characterized as a global pandemic, there have been problems in the supply of active drugs. In such periods, alternative method studies for the synthesis of the active drug and closing the deficiencies in existing methods gain importance. In this thesis, studies on alternative synthesis methods for hydroxychloroquine molecules were carried out, but the targeted method could not be achieved. To achieve this, the second phase of the study focused on synthesizing local immunotherapy agents derived from small molecules, tailored for immunotherapy, a highly effective approach in cancer treatment and leveraging insights from hydroxychloroquine synthesis, a novel quinoline ring was designed. Furthermore, the quinoline-based skeletal framework for a PROTAC molecule, featuring newly developed binding modules aimed at immune system-targeted, antibody-based methyltransferase-like protein 3 METTL3, was successfully synthesized.