Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı Koleksiyonu
Bu koleksiyon için kalıcı URI
Güncel Gönderiler
Öğe Streptozotosin ile indüklenen diyabetik sıçanlarda safranalin antidiyabetik ve endotel disfonksiyonu üzerine etkileri(Necmettin Erbakan Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2023) Demirci, Ayten; Şahin, Ayşe Saide; Soner, Burak CemDiabetes Mellitus en yaygın görülen metabolik hastalıklardan biridir. Diyabet tedavisinde oral hipoglisemik ilaçlar kullanılmakta; ancak bu ilaçların radikal bir tedavi sağlamaması ve advers etkileri nedeniyle yeni ajanlar halen araştırılmaktadır. Bitkisel kaynaklar, yeni antidiyabetik ajan keşfi için önemli bir araştırma konusudur. Safran bitkisi tedavi ve aromatik amaçlarla geleneksel tıpta sıklıkla kullanılmaktadır. Safran ekstresinin antidiyabetik etkileri in vivo ve in vitro metodlarla gösterilmiştir. Ancak safranın aktif bileşenlerinden olan safranalin antidiyabetik etki potansiyeline ilişkin literatürde yeterli bilgi bulunmamaktadır. Bu tez çalışmasında safranalin antidiyabetik ve diyabetin sebep olduğu endotel hasara karşı potansiyel koruyucu etkinliği araştırılmıştır. Çalışmada 40 adet 4 aylık Wistar albino cinsi erkek sıçan; sağlıklı kontrol (SK), diyabet kontrol (DM), diyabet+safranal (0,5 mg/kg /gün), diyabet+safranal (0,75 mg/kg/gün), diyabet+safranal (1 mg/kg/gün) olarak beş gruba ayrılmıştır. SK grubu hariç 4 gruba STZ (50 mg/kg) i.p. yolla uygulanarak diyabet modeli oluşturulmuş ve sekiz hafta boyunca tedavi gruplarına safranal 0,5; 0,75 ve 1 mg/kg (i.p.) dozunda uygulanmıştır. İki haftada bir sıçanların kan glikoz düzeyi ve ağırlık ölçümleri yapılmıştır. Sekiz haftanın sonunda sakrifiye edilen sıçanların kan örneklerinde HbA1c ve insülin düzeyleri ölçülmüş, aort ve pankreas dokuları çıkarılmıştır. Pankreas dokularında immünohistokimyasal inceleme yapılmış, torasik aort dokularından alınan örneklerin bir bölümünde qRT-PCR ile VCAM-1 ve eNOS gen ekspresyonu düzeyleri, diğer bölümünde ise izole organ banyosunda gevşeme yanıtları incelenmiştir. STZ ile T1DM oluşturulan sıçanların, 3 farklı dozda safranal ile tedavisi sıçanların ağırlıklarını etkilememiş; kan glikoz ve HbA1c düzeylerini azaltmış, insülin düzeylerini ise arttırmıştır. Ayrıca safranal tedavisinin pankreas dokularında insülin antikoruyla boyanma şiddeti ve yaygınlığını arttırdığı bulunmuştur. qRT-PCR çalışmalarında safranal ile tedavi edilen sıçanların aortasında VCAM-1 protein ekspresyonunda azalma ve eNOS ekspresyonunda artış olduğu saptanmıştır. eNOS ekspresyonundaki artışa paralel olarak safranal tedavi grubu aort dokularında T1DM'li sıçan aortlarına göre asetilkolin daha fazla gevşeme oluşturmuştur. Sonuç olarak STZ ile diyabet oluşturulmuş sıçanlarda safranalin antidiyabetik etkileri ve diyabetin neden olduğu endotel disfonksiyona karşı koruyucu potansiyeli olabileceği gösterilmiştir.Öğe Streptozotosin ile deneysel diyabet oluşturulmuş sıçanlarda silibinin'in antidiyabetik ve endotel disfonksiyonu üzerine etkileri(Necmettin Erbakan Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2023) Ün Arslan, Esra; Şahin, Ayşe Saide; Soner, Burak CemDiabetes mellitus (DM), insülin sekresyonunda ve/veya etkisinde görülen azalma sonucu ortaya çıkan hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastalıktır. DM tedavisindeki ilerlemelere rağmen, terapötik hedeflere ulaşmak her zaman mümkün olmamaktadır. Bu durum hastaların DM tedavisine ek olarak "tamamlayıcı" tıbbi alternatiflere yönelmesine yol açmaktadır. Bitkisel tıbbi ürünleri içeren takviye gıdalar sağlıklı ve DM'li bireyler tarafından yaygın şekilde kullanılmaktadır. Bu çalışmada sağlıklı ve streptozotosin (STZ) ile deneysel tip I diyabet (T1DM) oluşturulan sıçanlarda Silybum marianum bitkisinin aktif bileşenlerden olan silibinin'in antidiyabetik ve endotel disfonksiyonu üzerine etkileri araştırılmıştır. Çalışmada 48 adet 350-440 g ağırlığında Wistar albino cinsi erkek sıçan kullanılmıştır. Sıçanlar sağlıklı kontrol (SK), diyabet kontrol (DMK), SLB30 (silibinin 30 mg/kg), SLB60 (silibinin 60 mg/kg), DM+SLB30 (diyabet + silibinin 30 mg/kg), DM+SLB60 (diyabet + silibinin 60 mg/kg) olmak üzere 6 gruba ayrılmıştır. Deneysel T1DM modeli oluşturmak için DMK, DM+SLB30, DM+SLB60 gruplarına tek doz 50 mg/kg STZ uygulanmı ve STZ uygulamasından 72 saat sonra diyabet modeli doğrulanmıştır. SLB30, SLB60, DM+SLB30, DM+SLB60 grubu sıçanlara 8 hafta boyunca silibinin uygulaması 30 mg/kg ve 60 mg/kg olmak üzere iki farklı dozda gerçekleştirilmiştir. İki haftada bir kan glikoz düzeyi ve canlı ağırlık ölçümleri yapılmıştır. Sıçanlardan 8. haftanın sonunda anestezi altında aort, pankreas dokuları ve kan örnekleri alınmıştır. Torasik aort dokularında qRT-PCR ile VCAM-1 ve eNOS gen ekspresyon ölçümlerinin yanı sıra in vitro izole organ banyosunda asetilkoline bağlı gevşeme yanıtları incelenmiştir. Pankreas dokuları sıçan insülin antikoru kullanarak immunohistokimyasal olarak incelenmiştir. Alınan kan örneklerinden HbA1c ve insülin düzeyi ölçümü yapılmıştır. Silibinin tedavisi STZ ile T1DM oluşturulan sıçanlarda gelişen hiperglisemiyi ve HbA1c düzeylerini azaltmış, kandaki insülin seviyelerini ise artırmıştır. Bunun yanında, silibinin tedavisi alan T1DM'li sıçanların DMK'ya göre pankreas dokularında insülin antikoruyla boyanma şiddeti ve yaygınlığı artmıştır. Ayrıca silibinin eNOS ekspresyonunu arttırmış ve VCAM-1 ekspresyonunu azaltmıştır. eNOS ekspresyonundaki artışla paralel olarak asetilkolin, T1DM'li silibinin tedavi gruplarının aort dokularında DMK'ya göre daha fazla gevşeme oluşturmuştur. Çalışmada yüksek dozda silibinin tedavisi alan sağlıklı sıçanların eNOS ekspresyonlarında artış görülmüştür. Sonuç olarak bu çalışmadan elde ettiğimiz bulgular silibinin tedavisinin T1DM'de gelişen hiperglisemi, hipoinsülinemi, ağırlık kaybı ve pankreas hasarını iyileştirebileceğini ayrıca eNOS ekspresyonlarını artırarak hem sağlıklı hem T1DM'de endotel disfonksiyon üzerine koruyucu olabileceğini göstermektedir.Öğe Sıçanlarda diyabetik nöropatik ağrıya karşı donepezil'in etkisi ve nitrik oksidin rolü(Necmettin Erbakan Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2022) Aslanlar, Durmuş Ali; Nurullahoğlu Atalık, K. EsraDiyabetik nöropati, diyabetik bireylerde karşılaşılan en yaygın mikrovasküler komplikasyon olup, hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir. Diyabetik nöropati’nin semptomları olan allodini ve hiperaljezi, deneysel modellerde de sıklıkla ortaya çıkan ve ölçümleri yapılabilen davranışsal belirtilerdir. Tedavisinin etkin bir şekilde yapılamaması, diyabetik nöropatik ağrının halen en önemli klinik problemler arasında yer almasına neden olmaktadır. Tek başına ya da kombine halde kullanılan birçok farklı ilacın diyabetik nöropatik ağrıyı önlemede plaseboya göre daha etkili olduğu gösterilmesine rağmen hastaların çoğunda ağrı hissini tam olarak ortadan kaldıramadığı bilinmektedir. Bu çalışmada, diyabetik nöropatik ağrı oluşturulmuş sıçanlarda donepezil’in analjezik etkisinin değerlendirilmesi ve nitrik oksit yolağının bu etkideki olası rolünün araştırılması amaçlanmıştır. Streptozotosin ile diyabet oluşturulan deney hayvanlarında periferik nöropati gelişimi için dört hafta beklendi. Bu sürenin sonunda von Frey filamentleri, hot plate ve kuyruk batırma testleri uygulanarak nöropati oluşumu teyit edildi. Von Frey testi ile mekanik allodini, hot plate ve kuyruk batırma testleri ile de termal hiperaljezi değerlendirildi. Diyabetik gruplar olan Grup-2 (DM), 3 (Donepezil), 4 (Donepezil-L-arjinin) ve 5 (Donepezil L-NAME) arasında yedinci haftada ölçülen hot plate, kuyruk batırma ve von Frey testi değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0.05). Yapılan post-hoc ikili karşılaştırmalar sonucu anlamlı farkların Grup-2 ile Grup-3 ve Grup-5 arasında, Grup-3 ile Grup-5 arasında ve Grup-4 ile Grup-5 arasında olduğu görüldü. Bu tez çalışmasında, kolinesteraz inhibörü ilaçlar içerisinde yeni bir ikinci kuşak asetilkolinesteraz inhibitörü olan donepezil’in, streptozotosin ile indüklenen diyabetik nöropatide, termal uyaran ile oluşturulan hiperaljeziyi ve mekanik uyaran ile oluşturulan allodiniyi azalttığı ve başarılı biçimde tedavi ettiği ortaya konmuştur. Ayrıca bu antihiperaljezik ve antiallodinik etkiye nitrik oksit yolağının katkısı olduğu söylenebilir.Öğe Sisplatin kemoterapisine bağlı bulantı-kusmada granisetron etkisinin CYP1A1 ve CYP3A4 polimorfizmi ile ilişkisi(2022) Güler, Sema; Şahin, Ayşe Saide; Vural, HasibeBu çalışmada Sisplatin ile tedavi edilen kanser vakalarında kemoterapiye bağlı gelişen bulantı-kusmada antiemetik bir ilaç olan Granisetron etkisinin CYP1A1 ve CYP3A4 polimorfizmi ile ilişkisi araştırılmıştır NEU Meram Tıp Fakültesi ve KTO Karatay Üniversitesi Medicana Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniğine başvuran, daha önce kemoterapi almamış, ≥18 yaş ve Karnofsky performans skalası ≥%50 olan; Sisplatin bazlı tek ajan veya kombinasyon kemoterapisi olarak 50 mg/m² ya da üzerindeki dozda kemoterapötik ajan alan 50 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Bu hastalara Sisplatin öncesi bulantı-kusmanın önlenmesi amacıyla premedikasyonda Granisetron (3 mg) ve Deksametazon (8 mg) intravenöz olarak uygulanmıştır. Hastalar gecikmiş bulantı-kusmanın engellenmesi amacıyla kemoterapi sonrası 4 gün daha Granisetron’u oral yolla kullanmaya devam etmişlerdir. Her hasta sitotoksik ilaç başlanmasından itibaren 5 gün boyunca günlük olarak takip edilmiştir. Kanser tedavisi sırasında kemoterapi ilişkili bulantı ve kusma (CINV) şiddetini değerlendirmek için hastalara FLIE işlevsel yaşam indeksi skalası kullanılmıştır. Tedavinin hemen öncesinde hastalardan alınan kan örneklerinden izole edilen DNA örneği kullanılmıştır. Çalışmada, CYP1A1*2A (rs4646903), CYP1A1*2C (rs1048943) CYP3A4*22 (rs35599367) polimorfizmlerin belirlenmesinde PZR tabanlı RFLP tekniğinin yanı sıra gen polimorfizmlerinin validasyon amaçlı gerçek zamanlı PZR’a dayalı HRM tekniği de kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlara göre örneklerin ilgili polimorfizmler bakımından genotip frekansları CYP1A1*2A (rs4646903) için %80 Wild Type, %18 Heterozigot, %2Homozigot, CYP1A1*2C (rs1048943) için %92 Wild Type, %8 Heterozigot, CYP3A4*22 (rs35599367) için %96 Wild Type, %4 Heterozigot varyant aleli olarak bulunmuştur. Bu çalışmada Sisplatin tedavisi alan kanser hastalarında kemoterapiye bağlı olarak gelişen bulantı - kusmayı önlemek için uygulanan Granisetron tedavisinin etkinliği ile CYP1A1*2A (rs4646903), CYP1A1*2C (rs1048943), CYP3A4*22 (rs35599367) polimorfizmleri arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmemiştir. Örnek grubunda Granisetron tedavisinin etkinliğini değiştirecek herhangi bir genotipik farklılık bulunmamaktadır.Öğe Deneysel sepsis modelinde intravenöz hipokloröz asit (HOCL) uygulamasının etkileri(Necmettin Erbakan Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2021) Öztoprak, Emre; Şahin, Ayşe SaideAmaç: Deneysel sepsis modeli oluşturulan sıçanlarda intravenöz (İ.V) Hipokloröz asit (HOCl) uygulaması ile HOCl'nin geniş antimikrobiyal ve antiinflamatuvar etki mekanizmasının sepsis tedavisinde etkili olup olmadığını ve sepsis tedavisinde ilk defa İ.V. uygulanacak olan HOCl'nin böbrek fonksiyon testlerinin ve karaciğer enzimlerinin düzeylerini etkileyip-etkilemediğini araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda ağırlıkları ortalama 220-250 gr. arasında değişen toplam 30 adet dişi Wistar-Albino cinsi sıçan kullanıldı ve denekler; 1. Grup: Sham Grubu (n:10), 2. Grup: Sepsis Grubu (n:10) ve 3. Grup: Sepsis + İ.V HOCl Grubu (n:10) olmak üzere toplam 3 gruba ayrıldı. Sepsis ve Sepsis + İ.V HOCl gruplarındaki deneklere Çekum Ligasyon ve Perforasyon (ÇLP) yöntemi ile deneysel sepsis modeli uygulandı. Sham grubundaki deneklere ise anestezi ve operatif işlem yapıldı fakat ÇLP modeli uygulanmadı. Sepsis + İ.V. HOCl grubuna tedavide 0,75 ml/kg/gün dozunda İ.V. HOCl verilirken, diğer gruplara aynı dozda İ.V serum fizyolojik verildi. Juguler ven kateterizasyonu yoluyla tüm deneklerden 0. (bazal), 24. ve 48. saatlerde kan numuneleri alınarak; böbrek fonksiyon testleri ve karaciğer enzimleri gibi biyokimyasal testlerin, C-Reaktif Protein (CRP) ve Prokalsitonin (PCT) gibi akut faz reaktanlarının, TNF-α (Tümör Nekrozis Faktör-alfa) ve IL-1 (İnterlökin-1) gibi proinflamatuvar sitokinlerin ve total beyaz küre (WBC) ve nötrofil (NEU) sayısı gibi hemogram (tam kan) parametrelerinin düzeyleri ölçüldü. Grupların ölçülen tüm bu sepsis parametreleri, ortalama ve standart sapma değerleri hesaplanarak tablolar haline getirildi. Gruplararası istatistiksel karşılaştırmalar tek yönlü varyans incelemesi (One-way ANOVA) ile yapıldı ve Post Hoc Test olarak Tukey HSD testi kullanıldı. p<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Tüm istatistiksel analizler için PRISM-5 programı kullanıldı. Bulgular: Sepsisteki inflamatuvar sürecin göstergesi olarak IL-1 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin düzeyleri değerlendirildiğinde; Sepsis + İ.V HOCl (Grup-3) grubundaki 48. saat IL-1 ve TNF-α düzeyleri; Sepsis (Grup-2) grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük bulundu (p<0,01). Sepsisteki enfeksiyöz sürecin göstergesi olarak WBC ve NEU sayısı gibi hemogram (tam kan) parametrelerinin düzeyleri değerlendirildiğinde ise; Sepsis + İ.V HOCl (Grup-3) grubundaki 48. saat WBC ve NEU düzeyleri; Sepsis (Grup-2) grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük bulundu (sırasıyla p<0,01 ve p<0,05). Çalışmada ayrıca sepsisteki enfeksiyöz ve inflamatuvar süreçlerin göstergesi olarak PCT ve CRP gibi akut faz reaktanlarının düzeyleri değerlendirildiğinde; Sepsis + İ.V HOCl (Grup-3) grubundaki 48. saat PCT düzeyi; Sepsis (Grup-2) grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük bulundu (p<0,01). Tüm grupların CRP değerleri saatlere göre birbirleriyle karşılaştırıldığında ise; Sepsis grubunun 48. saatteki CRP değerlerinde diğer gruplara göre rakamsal olarak artma varken; aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gözlendi (p>0,05). Sepsisteki böbrek disfonksiyonu göstergesi olarak üre, kreatinin gibi böbrek fonksiyon testlerinin düzeyleri değerlendirildiğinde; Sepsis + İ.V HOCl (Grup-3) grubundaki 48. saat üre düzeyi; Sepsis (Grup-2) grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük bulundu (p<0,01). Tüm grupların serum kreatinin değerleri saatlere göre birbirleriyle karşılaştırıldığında ise; Sepsis (Grup-2) grubundaki 0. saat kreatinin düzeyinin; Sham (Grup-1) ve Sepsis + İ.V HOCl (Grup-3) gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı gözlendi (sırasıyla p<0,05 ve p<0,01). Sepsisteki karaciğer harabiyetinin göstergesi olarak AST, ALT, ALP ve GGT gibi karaciğer enzimlerinin düzeyleri değerlendirildiğinde, Sepsis (Grup-2) grubundaki 48. saat ALP düzeylerinin; Sham (Grup-1) ve Sepsis + İ.V HOCl (Grup-3) gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükseldiği (p<0,01) fakat ALT düzeylerinde anlamlı bir farklılık olmadığı gözlendi (p<0,05). Tüm grupların AST ve GGT değerleri saatlere göre birbirleriyle karşılaştırıldığında ise; Sepsis + İ.V HOCl grubunun (Grup-3) 0. saat AST değerlerinin; Sepsis grubuna (Grup-2) göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükseldiği (p<0,05) ve Sepsis+İ.V HOCl (Grup-3) grubundaki 24. saat GGT düzeylerinin; Sham (Grup-1) grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükseldiği bulundu (p<0,01). Sonuç: Çalışmada İ.V HOCl tedavisinin sepsisteki özellikle enfeksiyöz ve inflamatuvar süreçlerde seviyeleri yükselen PCT, TNF-α, IL-1, WBC ve nötrofil sayısı gibi sepsis parametrelerinin düzeylerini azaltarak antienfektif ve antiinflamatuvar özellikler için olumlu etkisi olduğu ve üre, kreatinin gibi böbrek fonksiyon testlerini olumsuz etkilemediği gözlenmiştir. Ayrıca yeni teknolojiler ile üretilmiş stabil ve fizyolojik bir antiseptik olan 200 ppm HOCl'nin literatürde ilk kez sepsis tedavisi için İ.V uygulandığında böbrek fonksiyonlarını olumsuz etkilemediği ancak özellikle ilk 24 saat içinde AST ve GGT gibi karaciğer enzimleri üzerinde yükselmeler yapabileceği tespit edilmiştir. Bu da bize karaciğer yapısı ve fonksiyonlarını koruma adına; ileride hem İ.V HOCl dozlaması ve metabolizması ile ilgili yeni farmakokinetik çalışmaların, hem de İ.V HOCl tedavisi sonrasında karaciğer ile ilgili sitotoksisite çalışmalarının yapılması gerektiğini düşündürmektedir. Bu yeni ve daha kapsamlı çalışmalar ışığında İ.V HOCl uygulamasının sepsis tedavisindeki yeri daha iyi anlaşılacaktır.Öğe Gestasyonel diyabetli ve normal gebelerden izole edilen umbilikal arterlerde Anjiyotensin II ve TLR4 ilişkisinin incelenmesi(Necmettin Erbakan Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2021) Büyük, Esra; Şahin, Ayşe SaideBu in vitro çalışmada, normal ve gestasyonel diyabetes mellitus (GDM) olan gebelerden alınan umbilikal arterlerde Anjiotensin II (AII) ile Toll Benzeri Reseptör 4 (TLR4) ilişkisi araştırılmıştır. Normal ve GDM'li arterlerde AII'nin vazokonstriktör etkileri, bu etkilerin TLR4 agonist ve antagonistleriyle değişimi; ayrıca, normal ve GDM umbilikal arterlerinde AII ve TLR4 mRNA ekspresyonları belirlenmiştir. Normal ve GDM'li umbilikal kordlardan hazırlanan arter preparatları 37°C' de sabit tutulan ve %95 O2-%5 CO2 karışımı ile sürekli gazlandırılan Krebs-Henseleit solüsyonu (KHS) içeren izole organ banyolarına alınmış ve uygulanan ajanlara alınan cevaplar izometrik olarak kaydedilmiştir. Normal ve GDM umbilikal arterlerde AII'nin (10-9-10-4 M) maksimum kasılma cevapları arasında anlamlı bir fark olmadığı; pD2 değerleri karşılaştırıldığında ise, GDM grubunda AII'ye duyarlılık artışı olduğu saptanmıştır. GDM grubu umbilikal arterlerde Nω-Nitro-L-Arjinin Metil Ester Hidroklorür (L-NAME) (10-4 M, 20 dakika (dk.)) ve lipopolisakkarit (LPS) (0,3 μg/ml, 90 dk.) ile inkübasyon normal gebelerden alınan umbilikal arterlerden farklı olarak AII'ye duyarlılık artışı oluşmamıştır. Dokuların TAK-242 (10-6 M, 20 dk.) ile inkübasyonu GDM'li arterlerde normal gruptan farklı olarak maksimum cevabı değiştirmemiş fakat, AII'ye duyarlılığı azaltmıştır. BBR (10-5 M, 30 dk.) ise, GDM grubunda normal dokulardan farklı olarak maksimum cevap ve duyarlılıkta değişme oluşturmamıştır. RT-PCR analizinde ise, normal ve GDM umbilikal arterlerde TLR4 ve Anjiyotensin II tip 1 reseptör (AT1) geni AGTR1'in mRNA düzeyinde ekspresyonları ölçülmüştür. Yapılan ölçümlerde gruplar arasında anlamlı bir farka rastlanmamıştır. Bu sonuçlar, normal ve GDM umbilikal arterleri arasında AII'nin vazokonstriktör etkisinin TLR4 reseptörü aracılığıyla kısmen modüle edilebileceğini göstermektedir. Bu çalışma, AII ve TLR4'ü ilişkilendiren literatür bulgularıyla paralellik göstermektedir. Ancak, örnek sayısı artırılarak yapılacak daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
