Erken evre mikozis fungoides tedavisinde tümör mikroçevresinin hipoksik yanıtı

Amaç Mikozis fungoides kutanöz T hücreli lenfomaların (KTHL) en sık görülen alt tipini oluşturur. Hastalığın gelişiminde malign çoğalan hücrelerle birlikte, malign olmayan diğer bağışıklık hücreleri, derinin stromal ve epidermal hücreleri arasındaki etkileşimin oluşturduğu spesifik tümör mikroçevresinin etkili olduğu düşünülmektedir. Tümör mikroçevresinde gelişen hipoksi, malign T lenfositlerin hücresel enerji ihtiyaçlarını karşılamada glikolitik yolağa yönelmesini teşvik ederken hipoksi ile ilişkili HIF-1α ve glikoz taşıyıcıları olan GLUT-1 ve GLUT-3’ün hücre proliferasyonu, enerji metabolizması ve tümör progresyonunda önemli rollere sahip olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda, erken evre MF hastalarında GLUT-1, GLUT-3 ve HIF-1α ekspresyonlarını immünohistokimyasal olarak değerlendirerek, klinik ve prognostik parametrelerle ilişkilerini ve bu belirteçlerin hastalıktaki potansiyel rolünün ortaya konulması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem Çalışmamız, Necmettin Erbakan Üniversitesi Tıp Fakültesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı’nda takip edilen, klinik ve histopatolojik olarak erken evredeki Mikozis Fungoides tanısı doğrulanmış toplam 57 hasta ile gerçekleştirildi. Çalışma, retrospektif kesitsel bir araştırma olarak tasarlandı. Histopatolojik doğrulama ve değerlendirme için Patoloji Anabilim Dalı arşivindeki doku blokları kullanıldı. Tüm preparatlar ve immün boyanma özellikleri, Mikozis Fungoides tanı kriterleri açısından tekrar gözden geçirildi. İmmünohistokimyasal analizlerde GLUT-1, GLUT-3 ve HIF-1α ekspresyonu epidermal ve dermal düzeyde boyanan H-skoru (boyanma yoğunluğu × yüzde) yöntemiyle hesaplandı. Klinik evreleme ISCL/EORTC kriterlerine göre, prognostik değerlendirme ise CLIPi skorlamaları kullanılarak yapıldı. GLUT-1/3 ve HIF-1α ekspresyonu ile klinik evre, laboratuvar bulguları ve prognostik risk grupları arasındaki ilişkiler uygun istatistiksel testlerle analiz edildi. Bulgular Çalışmaya dahil edilen erken evre MF hastalarının ortalama yaşı 52,0±13,8 yıl olup, erkek/kadın oranı 0,78 olarak saptandı. Histopatolojik remisyon sağlanan biyopsilerde tanı anına göre epidermal ve dermal GLUT-1 ekspresyonunda istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik izlenmezken, boyanma paterninde belirgin farklılık saptanmıştır. Özellikle tanı anındaki biyopsilerde epidermotropizm alanlarına komşu rete uçlarında izlenen fokal GLUT-1 kaybının, histopatolojik remisyon sonrası doku kesitlerinde gerilediği belirlenmiştir. Epidermal ve dermal GLUT-3 ekspresyonu histopatolojik remisyon sonrası tüm evrelerde tanı anına göre belirgin şekilde düşük bulunmuş ve istatistiksel olarak anlamlı fark izlendi (p<0,001). Doku hipoksisi ve glikolitik yolağı değerlendirmek amacıyla çalışmaya eklenen HIF-1α boyamalarında yeterli immünreaktivite saptanamaması nedeniyle, bu belirtece ait bulgular istatistiksel analiz ve evreler arası karşılaştırma kapsamı dışında bırakılmıştır. Sonuçlar Tanı anında ve histopatolojik remisyondaki doku kesitlerinde GLUT-1’in epidermal ve dermal ekspresyonunda anlamlı bir farklılık saptanmazken, tanı anında epidermotropizm izlenen alanlara komşu rete uçlarında saptanan fokal GLUT-1 kaybının remisyonla birlikte gerilediği ve GLUT-1 boyanmasının izlenmesi, boyanma paternindeki değişimlerin ekspresyon düzeylerinden daha özgün ve ayırt edici bir bulgu olabileceği değerlendirilmiştir. Bu durumun MF’te GLUT-1 ekspresyonunun büyük ölçüde fizyolojik glikoz kullanımını yansıttığını desteklediği düşünülmektedir. Histopatolojik remisyon sağlanan dokularda GLUT-3 ekspresyonunun neredeyse tamamen kaybolması ve tanı anına göre istatistiksel olarak anlamlı düşüş göstermesi, bu belirtecin tedavi etkinliğini ve histopatolojik iyileşmeyi doğrulamada duyarlı ve güvenilir bir biyobelirteç olarak kullanılabileceği düşündürmektedir. HIF-1α değerlendirmesinde saptanan düşük immünreaktivitenin antikor ya da retrospektif süreçlere bağlı antijenik kayıptan kaynaklanabileceği, mevcut kısıtlı verinin istatistiksel analizde yanıltıcı sonuçlara neden olabileceği değerlendirilmiştir. Elde edilen verilerin yeterli örneklem sayısında olmaması neden ile HIF-1α ile ilgili daha ileri çıkarımda bulunulmamıştır.

Objective Mycosis fungoides (MF) represents the most common subtype of cutaneous T-cell lymphomas (CTCL). Increasing evidence suggests that, in addition to the malignant T-cell clone, interactions among non-malignant immune cells and the stromal and epidermal components of the skin shape a distinct tumor microenvironment that contributes to disease pathogenesis. Hypoxia within this microenvironment promotes a metabolic shift of malignant T lymphocytes toward glycolysis, while hypoxia-related molecules, including HIF-1α and the glucose transporters GLUT-1 and GLUT-3, are thought to play key roles in cellular proliferation, metabolic regulation, and tumor progression. This study aimed to evaluate the immunohistochemical expression of GLUT-1, GLUT-3, and HIF-1α in early-stage MF, investigate their associations with clinical and prognostic parameters, and elucidate their potential biological relevance. Materials and Methods Our study was conducted on a total of 57 patients who were followed at the Department of Dermatology and Venereology of Necmettin Erbakan University School of Medicine and who had a clinically and histopathologically confirmed diagnosis of early-stage mycosis fungoides. The study was designed as a retrospective cross-sectional investigation. For histopathological confirmation and evaluation, tissue blocks retrieved from the archives of the Department of Pathology were utilized. All slides and immunostaining characteristics were re-examined in accordance with the diagnostic criteria of mycosis fungoides. In the immunohistochemical analyses, epidermal and dermal expression of GLUT-1, GLUT-3, and HIF-1α was quantified using the H-score method (staining intensity × percentage of positive cells). Clinical staging was performed according to ISCL/EORTC criteria, while prognostic assessment was carried out using CLIPi scoring. The relationships between GLUT-1/3 and HIF-1α expression and clinical stage, laboratory parameters, and prognostic risk groups were analyzed using appropriate statistical tests. Results The mean age of the early-stage MF patients included in the study was 52.0 ± 13.8 years, and the male-to-female ratio was determined to be 0.78. In biopsy specimens demonstrating histopathological remission, no statistically significant change was observed in epidermal or dermal GLUT-1 expression compared with diagnostic biopsies; however, a notable difference in the staining pattern was identified. Specifically, the focal loss of GLUT-1 observed at the rete ridges adjacent to foci of epidermotropism at diagnosis was found to regress in remission biopsies. Epidermal and dermal GLUT-3 expression was markedly decreased across all stages after histopathological remission compared with diagnostic samples, and this difference was statistically significant (p < 0.05). HIF-1α, which was included to evaluate tissue hypoxia and glycolytic pathway activation, demonstrated insufficient immunoreactivity; therefore, HIF-1α findings were excluded from statistical analyses and interstage comparisons. Conclusion The absence of significant quantitative changes in epidermal and dermal GLUT-1 expression between diagnostic and remission biopsies, together with the remission-associated restoration of focal GLUT-1 loss adjacent to epidermotropic foci, suggests that alterations in staining patterns may constitute a more informative and distinctive histopathological feature. These findings also support the interpretation that GLUT-1 expression predominantly reflects physiological glucose utilization. The near-complete loss of GLUT-3 expression in remission specimens and its statistically significant decline relative to diagnostic biopsies indicate that GLUT-3 may serve as a sensitive and reliable biomarker for treatment response and histopathological improvement.The limited and inconsistent immunoreactivity of HIF-1α precluded meaningful interpretation; therefore, no further conclusions regarding HIF-1α expression were drawn.