Derin öğrenme ile hastalık ilişkili protein modellerinin geliştirilmesi

Günümüzde yaygın olarak kullanılan klasik ilaç üretim stratejilerinin yaşanan pandemi gibi hızlı gelişen durumlara cevap verememesi, yüksek maaliyetleri, mevcut hastalıkların etkili tedavisinde yetersiz kalması gibi başlıca sorunlar bu alanda yeni yöntemlerin kullanılması gerekliliğine olan ihtiyacı gözler önüne sermektedir. Çalışma kapsamında, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ile ilişkili epidermal büyüme faktörü reseptörünün kinaz bağlanma bölgesinin 3 boyutlu şeklini kavrayan, tamamen yeni ve biyolojik olarak kararlı aday moleküller üretilmesini sağlayan uçtan uça bir iş hattı tanımlanmaktadır. Tez kapsamında geliştirilen modelde kullanılan stokastik denklemler ile yönetilen 3 boyutlu Öklid dönüşümlerine duyarlı SE(3) eş değerlikli skor fonksiyonu temelli bir difüzyon modeli kullanılmaktadır. Langevin dinamikleri kullanılarak üretilen modelin degişken konumları ve 3 boyutlu uzaydaki geometrik simetrileri anlaması ve hedef reseptörün 3 boyutlu bağlanma bölgesine özgün aday moleküller üretmesi sağlanmaktadır. Modelin eğitimi için iki aşamalı transfer ögrenme prosedürü kullanılmıştır. Ön işleme adı verilen ilk aşamada modelin genel kimya bilgisine sahip olabilmesi için Crossdocked2020 veri seti ile eğitilmiş ağırlıkları kullanılmakta, ikinci aşamada ise modelin hedefe özgün eğitimi için çalışma kapsamından hazırlanan yalnızca klinik aşamada başarılı EGFR reseptörüne özgün 3000 liganddan oluşan veri seti ile eğitini gerçekleştirilmektedir. Oluşturduğumuz uçtan uca boru hattının başarısını ispatlayabilmek için hesaplamalı metrikler ve bağlanma eğilimleri hesaplanmakta olup, tez kapsamında geliştirilen model literatürde kendini ispatlamış modellerle ve mevcut kanser tedavisinde kullanılan ilaçlarla kıyaslanmış olup daha yüksek bağlanma eğilimi göstermiş ve tüm parametrelerde başarısı ispat edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri, de novo ilaç tasarımı, derin ögrenme, yapay zekâ.

In these days, conventional procedure used to meet the developing need is traditional drug development. Nevertheless, the incompetence of the generally used procedures to respond swiftly evolving circumstances like recently occurred pandemic. Also, high cost, need of expertise, necessity of long term and incompleteness in effective treatment for substantial diseases, indicate need for new procedures in this field. In our thesis, we developed end to end pipeline that ensures the generation of thoroughly new and biologically stable new candidate molecules that comprehend 3-dimensional shape of our target receptor which is epidermal growth factor receptor kinase binding site that has a key role in non-small cell lung cancer. In our model we used SE(3) equivariant score function-based diffusion model that is regulated by stochastic equation. By using langevin Dynamics, model comprehend 3D structure of target ligand and generate specific ligand molecules for this 3D binding pocket. In the model training we used 2 step transfer learning methodology. In first step called preprocessing step, model trained with Crossdocked2020 dataset which ensure model to grasp general chemical knowledge and in the second step called fine tuning we prepared a specialized dataset that only contain clinically approved EGFR specific ligand molecules to ensure model understand the target specific binding patterns. To prove our model's generated molecules, we used computational benchmark metrics to compare with state of art literature approved artificial intelligence-based model and compare with drugs that are used in cancer treatment and our candidate molecules shows better binding affinity when compared with them. All the parameters proved success of our generated end to end pipeline. Keywords: artificial intelligence, deep learning, de novo drug development, lung cancer.